憂鬱症治療藥物之均等侵權：Smithkline Beecham Corp. v. Excel Pharmaceuticals, Inc.(Fed. Cir. 2004)
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郭廷濠╱專利師
案件背景
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本案被告Excel學名藥廠因向美國食品藥物管理局 (FDA) 提出了憂鬱症治療藥物Wellbutrin®及Zyban® (成分爲安非他酮鹽酸鹽，bupropion hydrochloride) 的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA) ，原告史克貝克曼藥廠於是向美國維吉尼亞州東區 (the Eastern District of Virginia) 聯邦地方法院提出專利侵權訴訟，主張被告Excel學名藥廠侵害係爭專利，然而，地方法院經過判決後認定被告Excel學名藥廠未侵害係爭專利。原告史克貝克曼藥廠不服地方法院的判決，因此提出上訴。
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憂鬱症與其相關治療藥物
世界衛生組織估計，造成全球社會經濟負擔的疾病中，憂鬱症將於2030年攀升至第一名。這代表着隨着科技進步，將有更多人罹患憂鬱症，且造成社會經濟更沉重的負擔。美國研究指出，憂鬱症於2010年時，造成美國經濟損失爲210.5億美金，高於癌症之131億美金及糖尿病之173億美金，惟憂鬱症治療之困境在於投注於該研究與治療的經費，卻遠低於癌症與糖尿病[2]。
憂鬱是正常的情緒表現，但若憂鬱的情緒過於嚴重且持續過久時，即可能罹患憂鬱症。目前診斷憂鬱症的標準共有九個症狀，有五個症狀以上且持續超過兩週時，則可能罹患憂鬱症。前述九種症狀，包括憂鬱情緒、興趣與喜樂減少、體重改變、食慾改變、失眠或嗜睡、精神運動性遲滯或激動、疲累失去活力、無價值感或罪惡感、無法專注或無法決斷、及反覆想到死亡，甚至有自殺意念、企圖或計劃[3]。
研究認爲憂鬱症的成因是由於腦部中的神經傳遞物質不足所導致，而該些神經傳遞物質有血清張力素 (圖1) 、正腎上腺素 (圖2) 、及多巴胺 (圖3)等。因此，史克貝克曼藥廠研發有藥物安非他酮，相關產品爲Wellbutrin®及Zyban®。安非他酮於憂鬱症患者之腦部中，具有抑制多巴胺和正腎上腺素的再吸收功能，可以使多巴胺和正腎上腺素的量提升，對於憂鬱症具一定的療效。安非他酮也因此被分類爲一種多巴胺和正腎上腺素的再吸收抑制藥物[4]。
圖1 血清張力素構造圖
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圖2正腎上腺素構造圖
超能分化
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圖3 多巴胺構造圖
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本案係爭專利
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本案係爭專利爲美國專利第5,427,798號(‘798專利)[5]，此專利的專利權人是葛蘭素威康藥廠(Glaxo Wellcome，與史克貝克曼藥廠合併爲葛蘭素史克藥廠)。係爭專利之申請專利範圍總共有19項，其中的第1項、第14項、第18項與本案相關，列出如下：
1. A controlled sustained release tablet comprising 25 to 500 mg of bupropion hydrochloride and hydroxypropyl methylcellulose, the amount of hydroxypropyl methylcellulose to one part of bupropion hydrochloride being 0.19 to 1.1 and said tablet having a surface to volume ratio of 3:1 to 25:1 cm.sup.-1 and said tablet having a shelf life of at least one year at 59.degree. to 77.degree. F. and 35 to 60% relative humidity, said tablet releasing between about 20 and 60 percent of bupropion hydrochloride in water in 1 hour, between about 50 and 90 percent in 4 hours and not less than about 75 percent in 8 hours.
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14. A controlled sustained release tablet comprising an admixture of 100 mg of bupropion hydrochloride and hydroxypropyl methylcellulose which after oral administration of a single one of said tablets in adult men produces plasma levels of bupropion as free base ranging between the minimum and maximum levels as shown in FIG. 5 over twenty four hours.
18. A sustained release tablet containing a mixture of (a) 100 mg of bupropion hydrochloride and (b) means for releasing between about 25 and 45% of bupropion hydrochloride in one hour, between 60 and 85% in 4 hours and not less then 80% in eight hours in distilled water said means comprising hydroxypropyl methylcellulose.
申請專利範圍第1項、第14項、第18項較爲重要的共同特色爲：( controlled ) sustained release tablet是指 (控制) 緩慢釋放型藥物，顧名思義就是可以使藥物緩慢地釋放出來，來延長藥物的釋放與吸收時間。bupropion hydrochloride則爲安非他酮之鹽酸鹽型態，已詳述如前。cellulose是指纖維素 (圖4) ，纖維素是一種由葡萄糖所構成的多糖，可以用化學式 (C6H10O5)n 來表示，n可以任意正整數，甚至可以到幾千。申請專利範圍中所使用的是hydroxypropyl methylcellulose，稱爲羥丙基甲基纖維素，是由纖維素經過化學加工而來。簡言之，就是在纖維素的構造中，加入了羥丙基與甲基等基團 (圖5) 。由於羥丙基甲基纖維素是由纖維素加工而成，所以也是一種多糖。多糖的構造複雜，當我們將安非他酮與羥丙基甲基纖維素混合時，能影響到安非他酮的釋放，所以，可利用羥丙基甲基纖維素與安非他酮結合，來完成所需的 (控制) 緩慢釋放型藥劑。
圖4 纖維素構造圖
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圖5 羥丙基甲基纖維素構造圖
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係爭專利申請過程中之修正
申請當時，係爭專利中的申請專利範圍並未使用「羥丙基甲基纖維素」來應用於(控制)緩慢釋放型藥劑。審查人員認爲係爭專利無法實施，而駁回了係爭專利的申請。專利權人爲了要順利通過審查，因此，對於係爭專利之申請專利範圍做出修正，加上了「羥丙基甲基纖維素」。
本案判決
● 無文義侵權
文義侵權，系以解釋後的係爭專利之請求項是否「文義讀取」被控侵權對象作爲判斷。而所謂「文義讀取」，係指被控侵權對象包含經解釋後的係爭專利之請求項的每一技術特徵[6]。
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本案被上訴人Excel學名藥廠之被控侵權物系使用聚乙烯醇 （polyvinyl alcohol，圖6） ，並無使用羥丙基甲基纖維素，因此，文義上不構成侵權。上訴人史克貝克曼藥廠因而主張被上訴人Excel學名藥廠侵害係爭專利之均等範圍。
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圖6 聚乙烯醇構造圖
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● 是否有均等侵權，仍有疑義
由於專利權範圍系以請求項爲準，惟欲於請求項以文字精確、完整描述申請專利之發明，有其先天上無法克服之困難，因此，爲彌補請求項的語言侷限性，專利權範圍非僅限於請求項界定之範圍，而得適度擴大至與請求項界定之範圍爲均等的範圍(「均等範圍」，或均等論) [7]，當被控侵權物落入均等範圍時，則稱均等侵權。又均等範圍之一限制事項爲「禁反言」，其係指專利權人於專利申請過程或維護專利過程中所爲之修正、更正或申覆，若導致限縮專利權範圍，則不得再借由均等論而重爲主張其已放棄之專利權[8]。
本案上訴人史克貝克曼藥廠主張被上訴人Excel學名藥廠侵害係爭專利之均等範圍，惟係爭專利之專利權人曾於申請過程中，修正申請專利範圍而加上了羥丙基甲基纖維素，有均等範圍之限制事項「禁反言」之適用，而將係爭專利限縮於這種特定的 (控制) 緩慢釋放型態，是否能復主張該均等範圍，須視上訴人史克貝克曼藥廠能否反駁Festo 推定。上訴人史克貝克曼藥廠主張，其於修正時，並未貢獻出與羥丙基甲基纖維素相關之化合物。但上訴法院說明，羥丙基甲基纖維素爲係爭專利藥物控制或持續釋放的關鍵，審查人員認爲係爭專利有無法實施之情事，因此，要求係爭專利權人修正限縮。專利權人修正限縮時，未有任何未反駁，即表示專利權人已貢獻其他已知與羥丙基甲基纖維素相等之控制持續釋放劑。
上訴人史克貝克曼藥廠復主張，於係爭專利修正時無法修正加入聚乙烯醇之限制，因爲此行爲會導致增加新事項，該原因足以反駁Festo 推定。但上訴法院認爲該主張並不正確，禁止新事項與均等範圍或反駁Festo 推定並不具直接關聯，因爲，禁止增加新事項之法則，系禁止申請人加入申請時說明書中未支持的新事物於申請專利範圍中。上訴人史克貝克曼藥廠再主張，於係爭專利修正當時，並無法預見以聚乙烯醇作爲一安非他酮使用之的 (控制) 緩慢釋放型態藥劑。上訴法院認爲此爲本案中最具爭議的部分，即係爭專利之專利權人於修正當時，能否預見以羥丙基甲基纖維素以外之物質 (如：聚乙烯醇) 爲安非他酮的 (控制) 緩慢釋放型態藥劑。於此爭議部分，由本案證據紀錄並無法顯示修正當時專利權人已知悉羥丙基甲基纖維素以外之物質 ，聚乙烯醇已被使用於安非他酮來完成 (控制) 緩慢釋放型態藥劑，意即，無法由本案證據知悉於修正當時，聚乙烯醇是否業已能使用於安非他酮之 (控制) 緩慢釋放型態藥劑。由於本案證據紀錄不完足，仍有聚乙烯醇於修正當時能否預見的之事實問題待解決，因此，上訴法院撤銷地區法院對於被上訴人EXCEL學名藥廠並未侵權之判決，並將本案發回重審。
小結
在本案判決中，我們可以發現係爭專利之專利權人在申請過程中，曾因爲審查人員的審查意見而作出對應的修正，因而產生了禁反言，後續於訴訟中限縮了其均等範圍之主張。惟本案尚有聚乙烯醇於修正當時能否預見的之事實問題待解決，因爲，若能系申請當時能預見，則上訴人史克貝克曼藥廠無法成功反駁Festo 推定，反之則可成功反駁Festo 推定，並回復其均等範圍之主張。由於事實問題尚待釐清，故上訴法院撤銷地區法院之未侵權之判決，並將本案發回重審。
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備註：
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Smithkline Beecham Corp. v. Excel Pharmaceuticals, Inc.,356 F.3d 1357（Fed. Cir. 2004）.
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社團法人臺灣憂鬱症防治協會，關於憂鬱症，網址：https://www.depression.org.tw/knowledge/info.asp?/68.html (最後瀏覽日：2024年3月1日)
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同前注。
郭熙，藥理學，高點文化，頁3-32，2023年5版。
US 5427798
智慧財產局，侵害鑑定要點，頁32，2016年。
智慧財產局，侵害鑑定要點，頁39，2016年。
智慧財產局，侵害鑑定要點，頁52，2016年。
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2. 生技、醫藥專利
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